By Rashid Haider
Haiti Chery

English | French

On January 26, 2012, I published a rebuttal to a Scientific American article in Haiti Chery on the use of oral cholera vaccines to control Haiti’s cholera epidemic (1). I forwarded a copy of the article to Professor Richard A. Finkelstein, a legendary scientist who has been responsible for major contributions to our understanding of cholera. Professor Finkelstein considered the rebuttal to be a “telling analysis” of the vaccines Shanchol and Dukoral, and he asked me to communicate to Haiti Chery some of his own thoughts on these vaccines.

Professor Richard Finkelstein and his accomplishments in brief

Professor Finkelstein and his colleague Joe LoSpalluto were first to isolate and examine the cholera toxin (CT) protein of Vibrio cholerae bacterium, soon after this protein was found to be the cause of severe watery diarrhea as seen with cholera  (2-4). This pioneering investigation opened the gate to extensive research that helped to unravel the mysteries of cholera.

In his own laboratory, Professor Finkelstein has studied the details of the interactions of the Vibrio cholerae with the immune system (5). For these landmark studies and his achievements towards developing a cholera vaccine, Professor Finkelstein has received the Robert Koch prize from Germany, a nomination for the Nobel Prize in Physiology or Medicine, and many other awards.

He served as the Chair of his Department for many years and as an editorial board member of the journal Infection and Immunity from its inception in 1970 through 1980, and then again in 1987-1989. He is currently Curators’ Professor and Millsap Distinguished Professor Emeritus in the Department of Molecular Microbiology and Immunology, School of Medicine, at the University of Missouri, Columbia, U.S.A.

Opposition to oral killed whole-cell cholera vaccines

For over three decades, Professor Finkelstein, who has worked extensively in cholera-afflicted countries such as the Philippines, India, Thailand, Vietnam, and Taiwan, has voiced his concern in scientific journals and at conferences about oral killed cholera vaccines (6-8).

In a symposium in Dublin, Ireland in 1982, Ann-Mari Svennerholm of Sweden, a co-inventor of Dukoral along with husband Jan Holmgren, presented research findings on the precursor to Dukoral and promoted the notion of a killed oral cholera vaccine (6, 9).

Professor Finkelstein, who had worked extensively in the 1960’s on the quality control of bacterial vaccines, pointed out to Svennerholm that ten years before, he and his coworkers had reported the protective efficacies of various forms of CT in orally immunized experimental animals (10). As cholera had become a disease of developing countries, he had found this line of research to be unworthy of pursuit largely due to the great expense of purifying a part of the CT called its B-subunit, or CTB. [The CTB was initially purified directly from Vibrio cholera strains (11, 12). Since the 1980’s it has become possible for another bacterium to produce a version of CTB called a “recombinant CTB” (9) in an expensive process.]

Finkelstein asked Svennerholm:

“Do you not think this [vaccine] would prove too expensive for large-scale application?”

Svennerholm failed to offer any satisfactory answer to Finkelstein’s query.

Major scientific flaw in the design of the oral cholera vaccine Dukoral

Soon after the outbreak of cholera in Haiti in October 2010, Professor Finkelstein became aware of a campaign to introduce Dukoral and immediately communicated his concern by e-mails to the following individuals associated with Haiti’s cholera control programmes:

• Dr. Jon Andrus, Deputy Director, Pan American Health Organization (PAHO, a branch of the U.N. that is involved in financing the vaccination program proposed for Haiti);
• Dr. Ciro de Quadros, executive vice-president of the Sabin Institute at Washington, D.C. (chair of PAHO’s experts group meeting on Dec 17, 2010);
• Dr. Robert Lee, Medical Advisor to PAHO;
• Dr. David Olson, Medical Advisor to Doctors Without Borders (MSF).

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Professor Finkelstein highlighted a major scientific flaw in the design of Dukoral: namely that a classical Vibrio cholerae strain called 569B Inaba is the source of this vaccine’s cholera toxin (CT-1) B-subunit. It is the wrong cholera toxin B-subunit, as almost all cholera is now caused by El Tor vibrios that produce CT-2,  a B-subunit that is related but not immunologically identical to CT-1 (13). The CT-1 is useless to Haitians since it comes from a cholera strain different from the one in Haiti.

On December 22, 2010 in an email to Dr. Jon Andrus, Dr. Finkelstein wrote,

“ …..the use of Dukoral to combat the cholera epidemic in Haiti is a useless and expensive waste of resources. The results of previous trials of Dukoral have been variable, dependent on who conducted them — the developers, or others with more independent scientific judgment. The vaccine requires multiple doses of 100 billion vibrios, isolated in the 1940s, pulled from the shelves in Sweden, and killed, absolutely arbitrarily in various ways. There is no laboratory assay to evaluate and compare the potency of various lots of vaccine (which may, in part, explain the varied results in the field)”.

He had also expressed similar viewpoints in scientific journals (7, 8).

Dukoral and “sour grapes”

Intense pressure was placed upon the health authority of Haiti by Dukoral lobbyists to introduce limited doses of the vaccine in Haiti. The Haitian officials did not yield to this demand for various reasons.

Later the chief executive officer (CEO) of Crucell, the Dukoral manufacturer, blamed the Haitian officials for displaying an insensitivity to the cholera problem (14). As Crucell’s CEO had failed to attain his desired end, his criticism brings to mind the expression “sour grapes,” originating from “The Fox and the Grapes,” one of Aesop’s Fables.

The Dukoral vaccine was not adopted, but a campaign immediately started for the use of Shanchol that contains large amounts of two groups of killed cholera bacteria (15). In fact, neither Dukoral nor Shanchol is suitable for controlling endemic or epidemic cholera, as was thoroughly discussed in my rebuttal to the Scientific American article (1).

A company with a questionable track record manufactures Shanchol

Shantha Biotechnics (India), the company that manufactures Shanchol, has a questionable track record in the production of bacterial vaccines.

Early in 2011, the World Health Organization (WHO) recommended the recall and destruction of all lots of Shan5, a pentavalent vaccine that was produced for children by Shantha Biotechnics and distributed by UNICEF (16). A white insoluble sediment was detected in the vaccine vials distributed in countries such as Colombia, Comoros, and Nepal. Subsequently, Shan5 was removed from the WHO’s list of prequalified vaccines (17, 18).

The sudden collapse of Shan5, which had been expected to bring US $ 340 million from a UNICEF contract, shocked the company. Its biotech managing director was replaced (18).

The WHO’s prequalification of the vaccine Shanchol on September 29, 2011, after intensive lobbying, was received with great excitement by Shantha (19, 20).

The health authority of Haiti would be well advised to monitor very strictly the quality of any vaccine supplied by a company of such questionable track record.

Sanitation and safe drinking water are the ultimate keys to cholera control

Two decades ago in a communication in the journal Science, Professor Finkelstein wrote:

“…. the reader should not come away with the impression that they [the oral killed cholera vaccines] offer a solution to the cholera problem in the Americas or elsewhere…. oral rehydration therapy is effective and relatively cheap. Intelligent epidemiological control measures can help, but the best solution resides in providing safe drinking water and sewage disposal. This can be an expensive investment, but it is one that will also reduce the burden of other diarrheal diseases, which, in some heavily afflicted areas, kill the children before they reach the age of five (8).”

References:

• 1. Haider R. Cholera vaccines cannot control Haiti cholera: Rebuttal to an article in Scientific American. Haity Chery, January 26, 2012
  http://www.dadychery.org/2012/01/26/oral-vaccines-cannot-control-haiti-cholera-rebuttal-scientific-american/
• 2. De S N. Enterotoxicity of bacteria-free culture-filtrate of Vibrio cholerae. Nature. 1959; 183 :1533-4.
• 3. Dutta, N. K. Panse M V, Kulkarni D R. Role of cholera a toxin in experimental cholera. J Bacteriol. 1959; 78:594-5.
• 4. Finkelstein RA, LoSpalluto JJ. Pathogenesis of experimental cholera. Preparation and isolation of choleragen and choleragenoid. J Exp Med. 1969; 130:185-202.
• 5. Finkelstein RA. Personal reflections on cholera: the impact of serendipity.
  ASM News. 2000; 66:663-667.
• 6. Svennerholm AM, Jertborn M, Gothefors L, Karim A, Sack DA, Holmgren J. Current status of an oral B subunit whole cell cholera vaccine. Dev Biol Stand. 1983; 53:73-9.
• 7. Finkelstein RA. Why do we not yet have a suitable vaccine against cholera? Adv Exp Med Biol. 1995;371B:1633-40. Review.
• 8. Finkelstein RA. Combating epidemic cholera. Science 1992; 257 (5072): 862.
• 9. DUKORAL: Resevacciner från SBL Vaccin, 105 21 Stockholm, Sweden.
• 10. Fujita K, Finkelstein RA. Antitoxic immunity in experimental cholera: comparison of immunity induced perorally and parenterally in mice. J Infect Dis. 1972;125:647-55.
• 11. Finkelstein RA. Immunology of cholera. Curr Top Microbiol Immunol. 1975; 69:
  137-196.
• 12. Gill DM. The arrangements of subunits in cholera toxin. Biochemistry. 1976; 15:1242-1248.
• 13. Marchlewicz BA, Finkelstein RA. Immunological differences among the cholera/coli family of enterotoxins. Diagn Microbiol Infect Dis. 1983; 1:129-38.
• 14. Jack A. Haiti refused cholera vaccine, chief says. Financial Times (UK) July 10, 2011.
• 15. Sur D, Lopez AL, Kanungo S, Paisley A, Manna B, Ali M, Niyogi SK, Park JK, Sarkar B, Puri MK, Kim DR, Deen JL, Holmgren J, Carbis R, Rao R, Nguyen TV, Donner A, Ganguly NK, Nair GB, Bhattacharya SK, Clemens JD. Efficacy and safety of a modified killed-whole cell oral cholera vaccine in India: an interim analysis of a cluster-randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2009, 374(9702):1694-702.
• 16. WHO statement. SHAN5 VACCINE DELISTED FROM WHO PREQUALIFICATION. 28 July 2010.
• 17. Roychowdhury V. Column: Dose of credibility. The Financial Express. March 22, 2010. http://www.financialexpress.com/news/column-dose-of-credibility/593625/
• 18. Amirapu D. Sanofi Pasteur replaces Shantha Biotech MD after collapse of a promising vaccine. The Economic Times. June 3, 2011
  http://articles.economictimes.indiatimes.com/2011-06-03/news/29617115_1_sanofi-pasteur-vaccines-division-promising-vaccine
• 19. WHO. Inactivated Oral Cholera Vaccine. http://www.who.int/immunization_standards/vaccine_quality/pq_250_cholera_1dose_shantha/en/
• 20. Miller G. Sanofi’s Viehbacher sees green lights ahead for Shantha. October 10, 2011 http://www.fiercepharmamanufacturing.com/story/sanofis-viehbacher-sees-green-lights-ahead-shantha/2011-10-10

Par Rashid Haider
Haïti Chery

anglais | français

Le 26 Janvier dernier, j’avait publié dans Haïti Chery une réfutation d’un article de Scientific American sur l’utilisation des vaccins anticholériques oraux pour contrôler l’épidémie de choléra en Haïti (1). J’ai transmis une copie de cet article au professeur Richard A. Finkelstein, un scientifique légendaire qui fut responsable pour des contributions majeures à notre compréhension du choléra. Professeur Finkelstein a considéré la réfutation d’être une “analyse disant” des vaccins Shanchol et Dukoral, et il m’a demandé de communiquer à Haïti Chery certaines de ses propres pensées sur ces vaccins.

Le professeur Richard Finkelstein et ses réalisations en bref

Le Professeur Finkelstein et son collègue Joe LoSpalluto étaient les premiers à isoler et examiner la protéine toxine cholérique (CT) de la bactérie Vibrio cholerae, peu après que cette protéine fut découverte d’être la cause de la diarrhée aqueuse et sévère que l’on voit pendant le choléra (2-4). Cette enquête pionnière a ouvert la porte aux recherches approfondies qui ont aidé à percer les mystères du choléra.

Dans son propre laboratoire, le professeur Finkelstein a étudié les détails des interactions des Vibrio cholerae avec le système immunitaire (5). Pour ces études marquantes et ses réalisations envers l’élaboration d’un vaccin contre le choléra, le professeur Finkelstein a reçu le prix Robert Koch en Allemagne, une nomination pour le Prix Nobel de Physiologie ou Médecine, et de nombreux autres honneurs.

Il a servi comme président de son département pendant de nombreuses années et en tant que membre du conseil éditorial de la revue Infection and Immunity, de sa création en 1970 jusqu’en 1980, puis à nouveau de 1987 à 1989. Il est actuellement professeur émérite conservateur et professeur émérite Millsap au Département de Microbiologie Moléculaire et d’Immunologie, à la Faculté de Médecine, à l’Université de Missouri, Columbia, aux États-Unis.

L’opposition aux vaccins anticholériques orales de cellules entières et tuées

Depuis plus de trois décennies, le professeur Finkelstein, qui a beaucoup travaillé dans les pays touchés par le choléra, comme les Philippines, l’Inde, la Thaïlande, le Vietnam et Taiwan, exprimait son inquiétude dans des revues scientifiques et pendant des conférences sur les vaccins anticholériques oraux de cellules tués (6-8).

Lors d’un symposium à Dublin, en Irlande en 1982, Ann-Mari Svennerholm de la Suède, la co-inventeur du vaccin Dukoral accompagnée de son mari Jan Holmgren, a présenté les résultats d’une recherche sur le précurseur de Dukoral et promu l’idée d’un vaccin oral contre le choléra tué (6, 9).

Professeur Finkelstein, qui avait fait beaucoup de travaux durant les années 1960 sur le contrôle de la qualité des vaccins bactériens, a souligné à Svennerholm que dix ans auparavant, ses collègues et lui avaient rapporté les efficacités de protection des diverses formes de CT dans l’immunisation par voie orale des animaux sujets (10). Comme le choléra était devenu une maladie des pays en développement, il avait trouvé cette ligne de recherche d’être indigne d’une poursuite en raison de la grande dépense nécessaire pour la purification d’une partie de la CT appelée la sous-unité B, ou CTB. [La CTB a été initialement purifiée directement à partir des souches du vibrion cholérique (11, 12). Depuis les années 1980, il est devenu possible pour une autre bactérie de produire une version de la CTB appelée la “CTB recombinante” (9) par un autre processus assez coûteux.]

Finkelstein a demandé Svennerholm:

“Ne pensez-vous pas ce [vaccin] serait trop cher pour l’application à grande échelle?”

Svennerholm n’a pas réussi à offrir une réponse satisfaisante à la question de Finkelstein.

Faille scientifique majeure dans la conception du vaccin anticholérique oral Dukoral

Peu après le début de l’épidémie de choléra en Haïti en Octobre 2010, le professeur Finkelstein a pris connaissance d’une campagne visant à introduire Dukoral et avait communiqué immédiatement sa préoccupation par des e-mails aux personnes suivantes associées aux programmes de lutte contre le choléra en Haïti:

• Le Dr Jon Andrus, directeur adjoint, Organisation panaméricaine de la santé (OPS, une branche de l’ONU qui est impliquée dans le financement du programme de vaccination proposé pour Haïti);
• Le Dr Ciro de Quadros, vice-président exécutif de l’Institut Sabin à Washington, DC (président de la réunion du groupe d’expertsd e l’OPS  le 17 décembre 2010);
• Le Dr Robert Lee, conseiller médical de l’OPS;
• Le Dr David Olson, conseiller médical de Médecins Sans Frontières (MSF).

Professeur Finkelstein avit mis en évidence un défaut majeur dans la conception scientifique de Dukoral: à savoir qu’une souche classique de Vibrio cholerae appelée Inaba 569B etait la source de la sous-unité B de la toxine (CT-1) de ce vaccin contre le choléra. C’est une mauvaise sous-unité B de la toxine du choléra, parce que la quasi-totalité du choléra est maintenant provoquée par les vibrions El Tor qui produisent la CT-2, une sous-unité B qui est lié à la CT-1 mais n’est pas immunologiquement identique (13). Celle de la CT-1 est inutile aux Haïtiens car elle provient d’une souche de choléra différente de celle en Haïti.

Le 22 Décembre 2010, dans un e-mail au Dr Jon Andrus, le Dr Finkelstein avait écrit,

“….. L’utilisation de Dukoral pour lutter contre l’épidémie de choléra en Haïti est un gaspillage inutile et coûteux des ressources. Les résultats des essais précédents de Dukoral ont été variables, dépendaient de qui les avaient menés – les développeurs, ou d’autres avec un jugement scientifique plus indépendant. Le vaccin nécessite des doses multiples de 100 milliards de vibrions, isolés pendant les années 1940, retirées des rayons en Suède, et tués, absolument arbitrairement de diverses manières. Il n’ya pas de test de laboratoire pour évaluer et comparer la puissance des divers lots de ce vaccin (qui peut, en partie, expliquer les résultats variés dans ce domaine).”

Il avait également exprimé des points de vue similaires dans des revues scientifiques (7, 8).

Dukoral et les “raisins aigres”

Une pression intense a été placée sur les autorités sanitaires haïtiennes par des lobbyistes du Dukoral pour introduire des doses limitées de ce vaccin en Haïti. Les autorités haïtiennes n’ont pas cédé à cette demande pour des raisons diverses.

Un peu plus tard, le chef de la direction (CEO) de Crucell, le fabricant de Dukoral, a blâmé les fonctionnaires haïtiens d’avoir affiché une insensibilité au problème du choléra (14). En tant que PDG de Crucell, il avait échoué d’atteindre son but désiré. Sa critique rappele l’expression “raisins aigres,” originaire de l’une des fables d’Esope “Le Renard et les Raisins.”

Le vaccin Dukoral n’a pas été adopté, mais une campagne a immédiatement commencé pour l’usage de Shanchol, un autre vaccin qui contient des quantités énormes de deux groupes de bactéries tuées du choléra (15). En fait, ni Dukoral, ni Shanchol est adapté pour contrôler le choléra endémique ou épidémique, comme on l’avait bien discuté dans ma réfutation de l’article du Scientific American (1).

Le Shanchol est fabriqué par une entreprise avec une expérience douteuse

Shantha Biotechnics (Inde), la société qui fabrique Shanchol, a des antécédents douteux dans la production de vaccins bactériens.

Au début de 2011, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a recommandé le rappel et la destruction de tous les lots de Shan5, un vaccin pentavalent que Shanta Biotechnics avait produit pour des enfants et pour être distribué par l’UNICEF (16). Un sédiment blanc insoluble a été détecté dans les flacons de vaccin distribués dans des pays comme la Colombie, les Comores, et le Népal. Par la suite, Shan5 a été retiré de la liste des vaccins présélectionnés de l’ OMS (17, 18).

L’effondrement soudain de Shan5, qui avait été prévu d’apporter 340 millions $ US d’un contrat de l’UNICEF, a choqué la société. Son directeur général de la biotechnologie a été remplacé (18).

La préqualification du vaccin Shanchol par l’OMS  le 29 Septembre 2011, après un lobbying intensif, fut reçue avec beaucoup d’enthousiasme par Shantha Biotechnics (19, 20).

Les autorités sanitaires d’Haïti seraient bien avisées de suivre très strictement la qualité de n’importe quel vaccin fourni par une société d’antécédents si discutables.

L’Assainissement et l’eau potable sont les clés ultimes de la lutte contre le choléra

Deux décennies auparavant, le professeur Finkelstein écrivait dans un article dans la revue Science:

“…. le lecteur ne devrait pas partir avec l’impression qu’ils [les vaccins oraux anticholériques de bacteries tuées] offrent une solution au problème du choléra aux Amériques ou ailleurs…. la thérapie de réhydratation orale est efficace et n’est pas chère, relativement. Les mesures intelligentes de contrôle épidémiologiques peuvent aider, mais la meilleure solution réside dans la fourniture de l’eau potable et l’évacuation des eaux usées. Cela pourrait être un investissement coûteux, mais il est celui qui permettra également de réduire le fardeau des autres maladies diarrhéiques, qui, dans certaines régions fortement touchées, tuent les enfants avant qu’ils atteignent l’âge de cinq ans (8).”

Références:
1. Haider R. Les vaccins anticholériques ne peuvent pas contrôler le choléra en Haïti: Réfutation d’un article dans Scientific American. Haiti Chery, le 26 Janvier, 2012.
2. De S N. Enterotoxicité de bactéries sans culture filtrat de Vibrio cholerae. Nature. 1959; 183 :1533-4.
3. Dutta, NK Panse MV, D R. Kulkarni Rôle de choléra, une toxine dans le choléra expérimental. J Bacteriol. 1959; 78:594-5.
4. Finkelstein RA, LoSpalluto JJ. Pathogenèse du choléra expérimental. La préparation et l’isolement des choléragènes et choléragénoïdes. J Exp Med. 1969; 130:185-202.
5. Finkelstein RA. Réflexions personnelles sur le choléra: l’impact de la sérendipité.
ASM News. 2000; 66:663-667.
6. Svennerholm AM, Jertborn M, L Gothefors, Karim A, Sack DA, Holmgren J. Etat actuel d’une sous-unité B du vaccin oral contre le choléra de cellules entières. Dev Biol Stand. 1983; 53:73-9.
7. Finkelstein RA. Pourquoi navons-nous pas encore un vaccin approprié contre le choléra? Adv Exp Med Biol. 1995; 371B :1633-40. Review.
8. Finkelstein RA. La lutte contre l’épidémie de choléra. Science 1992; 257 (5072): 862.
9. DUKORAL: Resevacciner från SBL Vaccin, 105 21 Stockholm, Suède.
10. Fujita K, Finkelstein RA. L’immunité antitoxique dans le choléra expérimental: comparaison de l’immunité induite par voie orale et parentérale chez la souris. J Infect Dis. 1972; 125:647-55.
11. Finkelstein RA. Immunologie du choléra. Curr Top Microbiol Immunol. 1975; 69:
137-196.
12. Gill DM. Les arrangements des sous-unités dans la toxine du choléra. Biochemistry. 1976; 15:1242-1248.
13. Marchlewicz BA, Finkelstein RA. Différences immunologiques entre la famille des entérotoxines du choléra ou de E. coli . Diagn Microbiol Infect Dis. 1983; 1:129-38.
14. Jack A. Haïti a refusé un vaccin contre le choléra, dit le chef. Financial Times (Royaume-Uni) le 10 juillet, 2011.
15. Sur D, Lopez AL, Kanungo S, Paisley A, B Manna, Ali M, Niyogi SK, Parc JK, Sarkar B, Puri MK, Kim DR, Deen JL, Holmgren J, Carbis R, R Rao, Nguyen TV, Donner un , Ganguly NK, Nair GB, SK Bhattacharya, Clemens JD. Efficacité et innocuité en Inde d’une modification des vaccins anticholériques oraux de cellules tuées: une analyse intérimaire d’une grappe randomisé, en double aveugle, contrôlée contre placebo. Lancet. 2009, 374 (9702) :1694-702.
16. Déclaration de l’OMS. Le vaccin Shan5 radié de préqualification de l’OMS. 28 Juillet 2010.
17. Roychowdhury V. La colonne: la dose de crédibilité. Financial Express. 22 mars 2010. http://www.financialexpress.com/news/column-dose-of-credibility/593625/
18. Amirapu D. Sanofi Pasteur remplace le DM de Shantha Biotech MD après l’effondrement d’un vaccin prometteur. Economic Times. 3 juin 2011
19. L’OMS. Vaccins anticholériques oraux de bacteries inactivées. http://www.who.int/immunization_standards/vaccine_quality/pq_250_cholera_1dose_shantha/en/
20. Viehbacher Miller G. Sanofi voit des lumières vertes avance pour Shantha. 10 octobre 2011